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發(fā)酵罐生物反應(yīng)器

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你可知道發(fā)酵罐四大可定量的補(bǔ)料方式及其優(yōu)缺點(diǎn)嗎?

2024-8-3
1054次

補(bǔ)料分批發(fā)酵是最重要的一種生產(chǎn)模式,是指在無菌條件下向發(fā)酵系統(tǒng)中補(bǔ)加一定物料,維持生物生長和生產(chǎn)所需要的營養(yǎng)或前體,介于分批發(fā)酵和連續(xù)發(fā)酵之間的一種發(fā)酵生產(chǎn)模式。

本文結(jié)合GMP最新要求和發(fā)酵的特點(diǎn),歸納了四種常見的可定量的生物過程補(bǔ)料方式并簡述了其優(yōu)缺點(diǎn):四種方式分別是火焰插針方式、可在線SIP的蠕動(dòng)泵補(bǔ)料方式,以及基于流量計(jì)和計(jì)量杯的補(bǔ)料方式。

有幾個(gè)涉及補(bǔ)料的發(fā)酵參數(shù),如pH和泡沫控制,可通過PID自動(dòng)反饋調(diào)節(jié)。除此之外,更多補(bǔ)料如C源,N源,前體,誘導(dǎo)物,抑制劑等,它們在添加前需要對多個(gè)參數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析,往往不是一個(gè),然后再根據(jù)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則制訂補(bǔ)加策略。由于目前還沒有一套可閉環(huán)控制的補(bǔ)料方案,所以需要不斷的根據(jù)參數(shù)變化來修改策略。    無論哪一種方式,都需要工藝人員掌握累積補(bǔ)料量和實(shí)時(shí)補(bǔ)料量,甚至對待它們要比測量的那些生理參數(shù)優(yōu)先級還要高,因此補(bǔ)料的定量控制能力成了對發(fā)酵設(shè)備的基本要求。同時(shí),補(bǔ)料除了符合定量之外,還要考慮無菌因素和法規(guī)要求。
法規(guī)要求
新版GMP規(guī)定:發(fā)酵過程需補(bǔ)料操作時(shí)要求在無菌操作條件下進(jìn)行,應(yīng)事先對補(bǔ)充的物料配制后補(bǔ)料前進(jìn)行在位滅菌或過濾滅菌,應(yīng)對補(bǔ)料管路進(jìn)行滅菌保證無死角,應(yīng)采用密閉或封閉系統(tǒng)進(jìn)行補(bǔ)料。以上規(guī)定對食品和原料藥生產(chǎn)涉及的發(fā)酵過程的補(bǔ)料進(jìn)行規(guī)范,大大降低了因補(bǔ)料導(dǎo)致的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。
小規(guī)模生物過程補(bǔ)料
傳統(tǒng)蠕動(dòng)泵補(bǔ)料方式
①將配制好料液加到補(bǔ)料瓶a內(nèi),并用硅膠管d將補(bǔ)料瓶a和補(bǔ)料針組件e連接好,然后將補(bǔ)料針組件包上紗布和牛皮紙后,整體再放入滅菌鍋內(nèi)滅菌;
②將滅菌后的硅膠管d安裝到蠕動(dòng)泵c內(nèi);
③對接種環(huán)境進(jìn)行消毒;
④在火焰保護(hù)下,將補(bǔ)料針刺穿補(bǔ)料組件上的硅膠塞,再旋緊補(bǔ)料針。
⑤打開發(fā)酵自控系統(tǒng)上的補(bǔ)料程序,進(jìn)行自動(dòng)補(bǔ)料。
優(yōu)缺點(diǎn):該工藝簡單實(shí)用,雖然實(shí)際染菌率很低,卻因?yàn)槭浅ǹ诓僮鳎瑳]有合適的驗(yàn)證方案,經(jīng)常不被GMP審核員認(rèn)可,所以這種方法多見于試驗(yàn)室。
具有SIP功能的補(bǔ)料方式
具體操作流程如下:
①將配制好料液加到補(bǔ)料瓶a,用硅膠管c將補(bǔ)料瓶a和補(bǔ)料隔膜閥e(含小排氣閥g、卡箍連接件i、j)連接好,關(guān)閉隔膜閥e后,整體放入滅菌鍋內(nèi)滅菌;
②將滅菌后的硅膠管c安裝到蠕動(dòng)泵d內(nèi),并用卡箍連接件i、j將補(bǔ)料隔膜閥門e、小排氣閥g與相應(yīng)管路連接好;
③打進(jìn)蒸汽閥h,打開小排氣閥g,稍微打開補(bǔ)料隔膜閥f,對補(bǔ)料管路進(jìn)行滅菌;
④滅菌完畢后關(guān)閉進(jìn)蒸汽閥h和小排氣閥g,打開補(bǔ)料隔膜閥e;
⑤打開計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)上的補(bǔ)料程序,進(jìn)行自動(dòng)補(bǔ)料。
優(yōu)缺點(diǎn):該方法最大的優(yōu)點(diǎn)就是可以對整個(gè)補(bǔ)料管路進(jìn)行在線SIP,徹底消除滅菌隱患,滿足GMP法規(guī)的要求,但是只能應(yīng)用于試驗(yàn)罐或小規(guī)模發(fā)酵補(bǔ)料。
注意點(diǎn):呼吸過濾器的完整性往往被用戶忽視,導(dǎo)致染菌而不自知。
大規(guī)模生物過程補(bǔ)料
基于流量計(jì)的補(bǔ)料
流量計(jì)一般選用質(zhì)量流量計(jì)、電磁流量計(jì)、渦街流量計(jì)等。其中質(zhì)量流量計(jì)適用于電導(dǎo)率低的介質(zhì),測量精度可達(dá)到±0.25%;電磁流量計(jì)適用于電導(dǎo)率高的介質(zhì),測量精度達(dá)到±0.5%;渦街流量計(jì)適用于電導(dǎo)率低的介質(zhì),測量精度達(dá)到±0.75%,可根據(jù)實(shí)際情況要求選擇相應(yīng)的流量計(jì)。
流量計(jì)式補(bǔ)料系統(tǒng)工藝流程見上圖,流量計(jì)與氣動(dòng)隔膜閥組成一個(gè)補(bǔ)料控制回路,流量計(jì)檢測累計(jì)補(bǔ)料量,氣動(dòng)隔膜閥控制流加?刂撇呗钥梢苑譃閮煞N:一種是與pH、DO、濁度等分析儀表進(jìn)行閉環(huán)控制,例如補(bǔ)堿、氨水、消泡劑等;另一種是按時(shí)間和數(shù)量進(jìn)行的流加控制,例如補(bǔ)硫胺、糖液等。
補(bǔ)料控制一般采用PID控制,每隔一個(gè)掃描周期采樣一次,與上次的數(shù)值進(jìn)行對比,通過PID算法將補(bǔ)料量轉(zhuǎn)換為開閥時(shí)間。
優(yōu)缺點(diǎn):結(jié)構(gòu)簡單,功能強(qiáng)大,與計(jì)算機(jī)配合可實(shí)現(xiàn)自動(dòng)補(bǔ)料工藝。缺點(diǎn)是對不同的補(bǔ)料通用性稍差,易受流量計(jì)前后壓力波動(dòng)的影響等,但從長遠(yuǎn)看這是一種能夠替代計(jì)量杯補(bǔ)料的系統(tǒng)。
基于計(jì)量杯的補(bǔ)料方式
計(jì)量杯式補(bǔ)料系統(tǒng)在抗生素發(fā)酵生產(chǎn)中應(yīng)用較廣,其原理是把欲補(bǔ)充的營養(yǎng)物質(zhì)按計(jì)量罐的容積,根據(jù)補(bǔ)料速率,換算成相應(yīng)的時(shí)間,然后等間隔地流加進(jìn)發(fā)酵罐。
計(jì)量杯式補(bǔ)料系統(tǒng)工藝流程見上圖,主要由進(jìn)料隔膜閥、計(jì)量罐、高/低液位電極、出料隔膜閥等組成。具體操作流程如下:
①在發(fā)酵實(shí)罐滅菌時(shí),對計(jì)量杯系統(tǒng)進(jìn)行滅菌,或者在補(bǔ)料前對料液分配系統(tǒng)進(jìn)行滅菌;
②滅菌完成后,關(guān)閉小排氣閥h和l,關(guān)閉進(jìn)料氣動(dòng)隔膜閥b、出料氣動(dòng)隔膜閥k,打開進(jìn)料手動(dòng)隔膜閥j和壓力平衡閥;
③打開計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)上的補(bǔ)料程序,開始根據(jù)設(shè)定自動(dòng)補(bǔ)料。
該補(bǔ)料方式的優(yōu)點(diǎn)是計(jì)量準(zhǔn)確,直觀,通用性好。
缺點(diǎn)是:使用高低液位電極原理的計(jì)量杯式補(bǔ)料系統(tǒng)僅適用于電導(dǎo)率高的液體,對于補(bǔ)油,需要將這種電極更換成光學(xué)傳感器;另外,這種方式涉及了大量的閥門管道,因此導(dǎo)致操作復(fù)雜,容易形成滅菌死角,且維護(hù)不方便,未來很可能被其他補(bǔ)料方式取代。

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